古籍如何兼顾“藏”与“用”******

古籍如何兼顾“藏”与“用”

——来自古籍数字资源联合发布会的专家观点

光明日报记者 陈雪

　　“古籍具有特殊性，作为文物必须保护，作为文献必须为读者所用，二者存在矛盾。”——解决“藏”与“用”之间的矛盾一直是古籍工作的重点，山东大学文学院院长、教授杜泽逊说：“数字化是目前最好的办法”。

　　1月4日，国家图书馆（国家古籍保护中心）、天津图书馆、南京图书馆、云南省图书馆、苏州图书馆、中山大学图书馆等6家单位，在线召开了古籍数字资源联合发布会，发布了6786部（件）古籍资源，可在线免费阅览全文影像。会上，多位古籍专家学者围绕古籍数字资源建设进行了深入讨论。

　　古籍数字化有何迫切性？未来趋势是什么？专家学者展开了深入探讨。

　　数字化平衡“文物性”与“文献性”

　　20世纪90年代初，上海图书馆把内部使用的古籍目录卡片摆在图书馆的走廊里，为了完成“四库全书存目丛书”的版本调查，杜泽逊跑到上图，查阅了十几天卡片。夏天高温，他就到馆外买一根绿豆冰糕含在嘴里，再回到馆内查卡片——为查阅古籍文献，要出差到各地，克服各种困难，这是一代古籍研究者的集体记忆。

　　“从内部使用到目录卡片放在走廊，再到数字资源挂在网上，这个进步是非常快的。”杜泽逊说，国家图书馆为首的几十家图书馆把古籍数字资源放在网上，读者不必直接使用古籍原件，这是很重要的一条保护措施。此外，在线阅览不知道节省了多少人的时间、体力、财力，对推进新时代古籍工作有重大贡献。

　　兼顾“藏”与“用”，古籍数字化刻不容缓。“国家图书馆从2000年起开始有计划地将古籍进行数字化，并陆续建成数字方志、碑帖精华等专题库，面向社会公众发布。”国家古籍保护中心办公室负责人王红蕾介绍了古籍数字资源发布的整体情况。2016年，国家图书馆搭建“中华古籍资源库”平台，发布了国图馆藏善本和普通古籍、甲骨、敦煌文献、碑帖拓片、家谱、老照片等数字资源，以及天津图书馆、哈佛燕京图书馆等许多馆外古籍和海外征集古籍资源。2021年疫情期间，读者远程访问需求增长，为回应读者的“急难愁盼”，“中华古籍资源库”实现了免登录阅览。资源库上线、免登录阅览被学者称为惠及学林的两个重要节点。

　　2007年以来，随着“中华古籍保护计划”的深入开展，各地图书馆陆续投入人力物力，大力推进古籍数字化。苏州图书馆党委书记、馆长接晔介绍，截至目前，苏州图书馆已完成数字化古籍1496部，容量达16.12TB。

　　据了解，国家图书馆（国家古籍保护中心）先后联合39家单位发布古籍资源2.8万部（件），此次是第七次联合发布，6家收藏单位新增发布古籍资源6786部（件），不仅有明清版刻、稿抄本古籍，还有碑帖拓本等特色资源：新增国家图书馆藏古籍数字资源1075部19.2万叶，主要为年谱类、目录类古籍；天津图书馆发布馆藏稿抄本文献165种655册；南京图书馆发布了“清人文集数据库”，共收录清人文集399种，以全本彩色扫描的方式制作成数字影像；云南省图书馆发布馆藏善本63部381册，图像50604拍；苏州图书馆发布馆藏古籍数字资源888部；中山大学图书馆发布了一批颇具该馆特色的碑帖文献数字资源。

　　本次资源发布后，全国累计发布古籍及特藏文献影像资源达到13万部（件），其中，国图建设的“中华古籍资源库”发布超过10.2万部（件）。王红蕾说，“中华古籍资源库”已成为全国古籍资源类型和品种最多、体量最大的综合性资源共享发布平台。

　　北京大学中文系古典文献学教研室主任、教授杨海峥感叹，从2016年到现在，陆续推出了13万部（件）古籍数字资源，对于学者来说是非常重要的一件事情。在线查阅免去了往返奔波各家图书馆的时间，缓解了古籍“藏”和“用”之间的矛盾，平衡了古籍的文物性与文献性。

　　古籍资源既要“用得上”，还要“用得好”

　　2022年10月，全国古籍整理出版规划领导小组印发实施《2021—2035年国家古籍工作规划》，“国家古籍数字化工程”正是四项重点实施工程之一。近年来，全国古籍登记工作让3000万册件古籍有了“身份证”，未来，让更多古籍“上线”与读者见面，将是我国古籍工作的一大重点。

　　“古籍数字化资源的制作与发布，其实是回归到古籍作为书籍文献本来的性质。”清华大学科学技术史暨古文献研究所研究员刘蔷说，以往，人们说学术的繁荣与学术资料的新发现有关，这种说法是忽视了存世的大量古籍，存世古籍是一个巨大的资源库。可以预见，连续的古籍资源发布，将带来宏阔的学术气象。

　　古籍数字化平衡了“藏”与“用”的矛盾，让古籍资源“用得上”，未来，更要“用得好”。学者们对古籍数字资源的深度利用提出了许多有益建议。

　　浙江大学图书馆研究馆员黄晨认为，古籍数字资源联合发布可以更好地呈现资源的利用价值，接下来，可以进一步就已发布的资源进行深度揭示，进一步打通资源和发布平台，提供一站式检索，将资源聚合起来，这样的利用效果会更好。刘蔷也表示，期待能有一个与古籍数字化资源相匹配的古籍数字目录，以便实现一站式检索。

　　杨海峥认为，目前古籍数字化发展迅速，百花齐放，各类数据库和古籍数字化平台纷纷涌现，多样化的发展一方面带来了很大便利，另一方面也应进行协调统一，建立更加规范的数据规范标准，使得古籍数字化的资源有保证，达到方便使用的学术水准。杨海峥说，2022年中办、国办印发的《关于推进新时代古籍工作的意见》，专门强调要“加强古籍数据流通和协同管理，实现古籍数字化资源汇聚共享”，国图联合全国古籍存藏单位把古籍数字资源进行统一与整合，形成公益性平台，奠定了非常好的基础，是未来古籍数字化的发展趋势。

　　汇聚、开放、共享，古籍数字化的步伐不断加快。杜泽逊说，“期待发布更多的数字资源，最终达到除少数特殊情况外，全部数字化。”

　　《光明日报》（ 2023年01月06日 09版）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.